D.S.O. ajanı Leon S. Kennedy, Doktor Antonio Taylor’ı kaçıranlardan kurtarmakla görevlendirilir. Ancak planlarını bozan gizemli bir kadın vardır. Aynı zamanda B.S.A.A. ajanı Chris Redfield, San Fransisco’da meydana gelen açıklanamayan bir zombi salgınını araştırmaktadır. Salgının kurbanlarının ortak noktası, Alcatraz Adası’nı yakın zamanda ziyaret etmiş olmalarıdır. Bu ipucu üzerine Chris ve ekibi, onları korkunç bir kaderin beklediği adaya doğru yola çıkarlar.